Entrevistas

El experto opina

«Una de cada cuatro enfermedades minoritarias presenta alteraciones de un gen epigenético»

Prof. Manel Esteller. Director del Programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL)

 – ¿Qué es la epigenética?
– En el funcionamiento de las células, los órganos, los tejidos, las personas, es muy importante el ADN, la secuencia genética. Pero todo esto es una maquinaria que precisa una regulación que viene dada por la epigenética, que es la química que controla la actividad de nuestros genes, de nuestro ADN. Los factores externos que lo pueden alterar son múltiples, muy similares a los genéticos, pero requieren menos dosis. Esto es debido a que la epigenética es un mecanismo más reversible, más plástico.

Es conocido que existen diferentes factores que son capaces de cambiar los patrones químicos de nuestro material genético; es lo que se llama el «ambiente epigenético». Entre ellos cabe mencionar el tabaco. Sabemos que el tabaco induce cambios en la metilación del ADN, una señal química muy importante para controlar el material genético. Sabemos que la radiación solar excesiva puede inducir cambios en el material genético. Determinados componentes de la alimentación también son capaces de alterar los patrones normales, la ortografía de nuestro abecedario genético. Y también hay otras situaciones asociadas a cambios en el patrón genético, como modificaciones en el estilo de vida, en el patrón de sueño, etc.

– ¿Cuál es la relación entre la epigenética y las enfermedades raras?
– Hoy en día sabemos que hay muchas enfermedades raras en las que el gen que está alterado, que está mutado, es un gen epigenético. ¿Qué es un gen epigenético? Es un gen que es capaz de poner marcas químicas en el ADN, de quitarlas o de leerlas, de interpretarlas. Las enfermedades raras que tienen un gen epigenético suelen cursar con alteraciones del neurodesarrollo (niños que no acaban de desarrollar el sistema nervioso) y con patologías inmunitarias (niños y adultos que no desarrollan una defensa eficaz contra las infecciones).

– ¿En todas las enfermedades raras hay un gen epigenético mutado?
– Las enfermedades raras o minoritarias se definen básicamente como una enfermedad de relativa baja frecuencia con una mutación en un gen único. Este gen único mutado, en el caso de las mutaciones monogenéticas, a veces es un gen epigenético y a veces no. Por lo tanto, una de cada cuatro enfermedades minoritarias presenta alteraciones de un gen epigenético.

– Háblenos de sus trabajos en este campo.
– Nosotros llevamos muchos años interesados en comprender las alteraciones epigenéticas, preguntándonos qué sucede en los patrones epigenéticos de los pacientes con enfermedades raras con genes epigenéticos mutados, por qué su ADN no es interpretado de forma correcta.

En este sentido, estamos investigando enfermedades con alteraciones de genes que ponen marcas químicas en el ADN, como el síndrome ICF (inmunodeficiencia, inestabilidad de la región centromérica y anomalías faciales). También estamos estudiando patologías con alteraciones de genes que leen las señales químicas epigenéticas, como el síndrome de Rett o el síndrome de Rubinstein-Taybi, y enfermedades asociadas a los mecanismos de reparación de ese material genético, como el síndrome de progeria o de envejecimiento prematuro.

– ¿Qué enfermedades raras están relacionadas con la epigenética?
– Hay varias. En muchas de estas enfermedades la relación es directa, porque existe una mutación del gen epigenético. Uno de los casos más claros es el síndrome de Rett, que es la segunda causa de retraso mental en mujeres, por detrás del síndrome de Down. Es una enfermedad del neurodesarrollo en la que falta un gen cuya función es leer y unirse como un imán a las secuencias de ADN metiladas.

Pero existen muchas otras enfermedades con este tipo de alteraciones epigenéticas. En el síndrome de Sotos, por ejemplo, que causa sobrecrecimiento en niños, hay un defecto en un gen que no debería metilar el ADN, sino las proteínas que se unen al ADN. Y en el síndrome de Williams se han detectado alteraciones en proteínas que son capaces de leer e interpretar este genoma. Son muchos los casos en que la epigenética contribuye de forma significativa.

– ¿Puede la epigenética ayudar a encontrar tratamientos para las enfermedades raras?
– Hemos de pensar que el tratamiento definitivo de las enfermedades raras puede ir por varias vías. Una de las vías que parecen más consolidadas de cara al futuro es la posibilidad de reparar el ADN del gen mutado, introducir el gen correcto y volver a reimplantar sus células madre modificadas al paciente. Y donde la epigenética puede colaborar es, entre otras cosas, en demostrar que esas células del propio paciente que ahora se pueden modificar y reimplantar son seguras, que tienen un patrón epigenético adecuado. Es como un test de calidad que se hace sobre esas células.

El segundo planteamiento es que, si tenemos enfermedades raras que todavía no se pueden curar, y son muchísimas, quizá sí podamos encontrar formas de disminuir la sintomatología, toda la clínica. No podemos curar o reparar la mutación, pero sí controlar sus consecuencias. Y si son consecuencias epigenéticas, con fármacos epigenéticos que permitan disminuir las consecuencias de esa primera mutación.

El objetivo de saber si hay enfermedades raras debidas a mutaciones en genes epigenéticos es ser capaz de reparar si existe un defecto en cualquier sustrato. Es decir, si esa mutación provoca que falte o haya un exceso de un sustrato debido a un mecanismo epigenético, devolver ese sustrato podría ayudar en esos casos. Por ejemplo, hemos demostrado que el síndrome de Rett presenta cierto parkinsonismo, ya que, al igual que sucede en la enfermedad de Parkinson, existe un defecto de la levodopa. Y añadiendo esta sustancia más inhibidores de la delación de levodopa se obtiene una mejoría, como mínimo en modelos animales de la enfermedad.

– Las enfermedades raras ¿son tan raras?
– Hablamos de enfermedades raras, pero es muy relativo. Son raras hasta cierto punto. Primero, para la familia que las sufre no lo son. Y segundo, si sumamos las enfermedades raras, el resultado es que estas patologías son más frecuentes que las enfermedades cardiovasculares, que el cáncer, que la neurodegeneración. Por tanto, están afectando a una elevada proporción de la población.